LSD wurde erstmals 1938 von dem Chemiker Albert Hofmann synthetisch hergestellt, der damals für das Pharmaunternehmen Sandoz in Basel arbeitete und nach einem Kreislaufstimulans suchte. Die halluzinogenen Wirkungen der Droge blieben jedoch unbekannt, bis Hofmann 1943 versehentlich etwas LSD einnahm. Es stellte sich heraus, dass eine durch den Mund eingenommene Dosis von nur 25 Mikrogramm (das entspricht dem Gewicht von wenigen Salzkörnern) bereits starke Halluzinationen verursachen kann.
Da LSD einer im Gehirn vorkommenden chemischen Verbindung ähnlich ist und Wirkungen hervorruft, die bestimmten Aspekten einer Psychose ähneln, experimentierten Psychiater in den 40er-, 50er- und 60er-Jahren mit LSD. Die Forschung konnte letztlich keinerlei medizinischen Nutzen entdecken. Weil das Pharmaunternehmen Sandoz für solche Experimente aber LSD-Proben kostenlos und auf breiter Ebene verteilt hatte, sickerte die Droge immer weiter in die Gesellschaft ein.
LSD wurde in den 1960er-Jahren zudem von Drogengurus wie Timothy Leary populär gemacht, der amerikanische Studenten zu einem neuen Lebensstil auf der Grundlage des Gebrauchs halluzinogener Drogen aufforderte: „Turn on, tune in, drop out.“ Drogenkonsum wurde so populär, dass er zu einer Art Gegenkultur wurde, die sich von Amerika aus nach Großbritannien und dann auch in das restliche Europa verbreitete. Selbst heute noch ist der LSD-Konsum in Großbritannien deutlich höher als in anderen Teilen der Welt.
Während die Studentenbewegung der 60er-Jahre die Droge verwendete, um den Problemen der Gesellschaft zu entfliehen, planten westliche Geheimdienste und Militärbehörden eine ganz andere Verwendung: Für sie war LSD eine potenzielle chemische Waffe. 1951 begannen die US-Geheimdienste eine Reihe von Experimenten. Man stellte fest, dass LSD „bei ganzen Gruppen von Menschen einschließlich Militärverbänden bewirken kann, dass sie sich ihrer Umwelt und Gefahrsituationen gegenüber gleichgültig verhalten, was sich nachteilig auf ihre Planung und ihr Urteilsvermögen auswirkt und sogar Furcht, unkontrollierbare Verwirrung und Entsetzen hervorrufen kann.“
Diese Experimente für den möglichen Einsatz von LSD zur Manipulation von Menschen – und zur Kontrolle ganzer Nationen –, wurden fortgesetzt, bis die Vereinigten Staaten 1967 die Droge offiziell verboten.
Der LSD-Konsum ging zwar in den 80er-Jahren zurück, stieg jedoch in den 90er-Jahren wieder an. Seit 1998 wird LSD von älteren Teenagern und jungen Erwachsenen zunehmend in Clubs und bei Rave-Partys verwendet. Etwa im Jahr 2000 ging der Konsum deutlich zurück.